Är biomarkörer tillförlitliga för att mäta behandlingseffekt vid typ 2 diabetes?

Rapportör Internrapport

OBS! DEN HÄR INFORMATIONEN ÄR AVSEDD FÖR LÄKARE OCH ANNAN SJUKVÅRDSPERSONAL

Frågeställning:

Är biomarkörer tillförlitliga för att mäta behandlingseffekt vid typ 2 diabetes?

Kliniskt scenarium:

Drygt 3 % av Sveriges befolkning har diabetes mellitus. Av dessa har mer än 90 % typ 2 diabetes och prevalensen av denna typ av diabetes ökar bl.a. på grund av ökad livslängd och ökad prevalens av övervikt-fetma. Det är sedan länge väl känt att diabetes medför ökad risk för kardiovaskulära komplikationer. Dessa brukar delas upp i mikrovaskulära komplikationer (retinopati, nefropati, neuropati) och makrovaskulära ( t ex hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke).

De makrovaskulära komplikationerna svarar för cirka 75 % av mortaliteten hos diabetiker.

Sedan länge har det varit allmänt accepterat att nyttan av läkemedel vid diabetes dokumenteras genom en förbättrad glycemisk kontroll mätt som blodglukos och sedan 90-talet som en minskning av HbA1c. Dessa mätningar har ansetts fungera som indirekta mått eller surrogatmått på verklig nytta för patienten i form av ökad livskvalitet, minskad sjuklighet och/eller ökad livslängd. Erfarenheter från de senaste åren har gjort att dessa ”sanningar” har kommit att omprövas.

Aktuell litteratur:

En viktig anledning till att inställningen till hur nya läkemedel vid typ 2 diabetes bör dokumenteras har förändrats är erfarenheterna med två s.k. thiazolidinedioner som båda först godkändes i slutet av 90-talet. Troglitazone var det första substansen i denna nya klass av läkemedel. De kliniska prövningarna visade mycket gynnsamma resultat vad gäller sänkning av HbA1c, men också att vissa patienter drabbades av transaminasstegring. Sedan produkten kommit ut på marknaden inträffade flera fall av levernekros med dödlig utgång, varför produkten drogs in först i Europa och sedan även i USA.

No 2 i ordningen i denna läkemedelsklass var rosiglitazone  som godkändes 1999 och som nått stora försäljningsframgångar. De senaste åren har dock problemen hopat sig: studier har visat en signifikant ökad risk för frakturer hos kvinnor men även en ökad risk för hjärtinfarkt, hjärtsvikt och maculaödem. Samtidigt har tillverkaren nära 10 år efter lanseringen inte kunnat presentera någon dokumentation som talar för minskad sjuklighet eller dödlighet.

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har under 2008 presenterat två ”Guidances for Industry” som ger vägledning för hur nya läkemedel vid diabetes bör dokumenteras. Mätning av HbA1c kommer även fortsättningsvis att utgöra en viktig del av dokumentationen. Det som är nytt är att man lyfter fram hur säkerheten, framför allt den kardiovaskulära, bör studeras. Detta kommer att göra att dokumentationen av nya diabetesläkemedel tar längre tid och blir dyrare, vilket kommer att påverka över 100 substanser som är under utveckling för behandling av diabetes.

Slutsatser av granskad litteratur:

Det föreligger i dagens läge konsensus om att bättre blodsockerkontroll vid typ 1 diabetes medför minskad risk för mikrovaskulära komplikationer som retinopati, nefropati och neuropati. En långtidsuppföljning 2006 av patienter från ”the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)” talar för en effekt även på makrovaskulära komplikationer vid typ 1 diabetes.

När det gäller typ 2 diabetes är bilden mer oklar. Vissa anser att resultat från ”the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) talar för att bättre blodsockerkontroll minskar åtminstone de mikrovaskulära komplikationerna, medan kritikerna hävdar att resultaten är mindre trovärdiga eftersom de baseras på subgruppsanalyser eller andra post hoc-analyser. Det föreligger således inte konsensus om att bättre kontroll av biomarkörer utgör ett tillförlitligt mått på verklig patientnytta vid typ 2 diabetes.

Till detta kommer att värdet av en behandling bestäms av balansen mellan positiva och negativa effekter. Även om bättre blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes skulle indikera verklig nytta för patienten, kan biomarkörerna rimligen inte mäta risken för biverkningar som levernekros, frakturer, hjärtinfarkt eller hjärtsvikt. Mätningar av blodglukos eller HbA1c ger således ingen information om biverkningarna av läkemedel vid typ 2 diabetes utan dessa måste dokumenteras med andra metoder.

I boken ”Allt är inte guld som glimmar IV” handlar kapitel 2 om klinisk ändamålsenlighet
(balansen mellan nytta och skada), kapitel 14 om biverkningar samt kapitel 13 och 19 om biologiska markörer. Boken kan beställas på;  www.msdlitteratur.se

Referenser:

 Gandhi GY, Murad MH, Fujiyoshi A et al. Patient-Important Outcomes in Registered Diabetes Trials. JAMA. 2008;299:2543-9.

Dormandy J. The need for outcome studies in type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis 2002;2
(suppl 1):S32-S36.

Guidance for Industry (draft). Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention. FDA, February 2008.

Guidance for Industry. Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. FDA, December 2008.